Американские и австралийские исследователи представили успешные результаты второй фазы клинических испытаний конъюгированного препарата гормонально активного пептида и антитела маридебарта карфаглутида для лечения ожирения. Как следует из публикации в The New England Journal of Medicine, это экспериментальное лекарство вводят инъекционно раз в четыре недели.
Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) применяют для лечения сахарного диабета и профилактики некоторых связанных с ним рисков, а также для снижения избыточной массы тела. Ранние препараты с подобным действием (например, лираглутид) необходимо вводить инъекционно не реже раза в сутки, инъекции более современных, таких как семаглутид, достаточно делать раз в неделю. Некоторые современные агонисты ГПП-1 имеют дополнительное действие для более выраженного эффекта — например, тирзепатид также служит агонистом глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). От интервалов введения препарата и выраженности его эффектов напрямую зависит комфорт пациента, его качество жизни и приверженность к терапии.
Руководствуясь этим, компания Amgen разработала экспериментальный препарат маридебарт карфаглутид (AMG133, МариТид), молекула которого представляет собой два идентичных пептидных аналога ГПП-1, конъюгированных с моноклональным антителом — антагонистом ГИП (несмотря на успешное применение агонистов ГИП для лечения диабета и ожирения, в доклинических испытаниях блокада его рецепторов антителами также приводила к выраженному снижению массы тела, предположительно, за счет активации дополнительных сигнальных путей). Период полужизни этого препарата в организме составляет около 21 дня, что позволяет вводить его раз в месяц, а возможно, и реже. В клинических испытаниях первой фазы наблюдались приемлемые профили переносимости и безопасности, а также дозозависимое снижение массы (в среднем на 14,5 процента за 12 недель), которое сохранялось до 150 дней после введения последней дозы.
Аня Ястребофф (Ania Jastreboff) из Йельского университета с коллегами из США и Австралии провела мультинациональные двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания второй фазы с участием двух когорт. Первая когорта состояла из 465 пациентов с ожирением (средний возраст 47,9 года; 63 процента — женщины; средний индекс массы тела 37,9 килограмма на метр в квадрате). В соотношении 3:3:3:2:2:2:3 им на 52 недели назначили 140, 280 или 420 миллиграмм маридебарта кафаглутида раз в четыре недели без эскалации дозы, 420 миллиграмм препарата раз в восемь недель без эскалации дозы, 420 миллиграмм раз в четыре недели с четырехнедельной эскалацией дозы, 420 миллиграмм раз в четыре недели с 12-недельной эскалацией дозы или плацебо. Во вторую когорту вошли 127 пациентов с ожирением и сахарным диабетом второго типа (средний возраст 55,1 года; 58 процентов — мужчины; средний индекс массы тела 36,5 килограмма на метр в квадрате). Им в соотношении 1:1:1:1 назначили на 52 недели 140, 280 или 420 миллиграмм активного препарата раз в четыре недели без эскалации дозы или плацебо.
К концу курса лечения среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем в когорте с ожирением при различных схемах назначения маридебарта кафаглутида составило от 12,3 до 16,2 процента против 2,5 процента при приеме плацебо. В когорте с ожирением и сахарным диабетом второго типа эти показатели были соответственно от 8,4 до 12,3 против 1,7 процента. В этой же когорте уровень гликированного гемоглобина (вторичная конечная точка) снизился в среднем на 1,2–1,6 процентных пункта в основных группах и повысился на 0,1 процента в контрольной. Наиболее частыми побочными эффектами маридебарта кафаглутида были желудочно-кишечные расстройства, они наблюдались реже при использовании схем с эскалацией дозы и при более низкой стартовой дозе. Частота отмены активного препарата из-за подобных побочных эффектов составила восемь процентов при эскалации дозы и 12–27 процентов без нее в когорте с ожирением и 6–16 процентов в когорте с ожирением и диабетом. Никаких новых неожиданных данных по безопасности препарата получено не было.
Клинические испытания второй фазы подтвердили, что ежемесячное введение маридебарта карфаглутида приводит к существенному снижению массы тела у пациентов с ожирением и сахарным диабетом второго типа или без него. Эти результаты позволяют перейти к более масштабным испытаниям третьей фазы.
Практически одновременно с этим были опубликованы данные третьей фазы испытаний низкомолекулярного непептидного агониста ГПП-1 для перорального приема орфоглипрона. Его прием раз в сутки эффективно снижал уровень гликированного гемоглобина при ранних стадиях сахарного диабета второго типа, а также снижал массу тела пациентов.