В конце июля 2025 года стартап Mitrix Bio анонсировал, что у разработанной ими терапии старения появился первый пациент. 90-летний квантовый физик, заслуженный профессор Вашингтонского университета Джон Крамер станет первым человеком, который опробует на себе трансплантацию митохондрий, выращенных в биореакторе. По словам самого Крамера, трансплантация митохондрий — первый метод лечения старости, который кажется ему и потенциально безопасным, и достаточно действенным. Крамер сделал смелый шаг, решив стать подопытным кроликом для пока еще не одобренной клеточной терапии. Пока что, правда, неясно — это маленький шаг в пустоту или скачок в долголетие для всего человечества.
Содержание
Весомая мелочь
Несмотря на небольшие размеры, митохондрии — одни из самых важных клеточных органелл. Основная их роль — производство АТФ, энергетической валюты клетки. Но у клеточного энергоблока в последнее время обнаружили массу побочных ролей. Кроме синтеза АТФ, митохондрии участвуют в получении жирных кислот, аминокислот, гемовых и железо-серных белков и гормонов. Синтезируя АТФ, эти органеллы реагируют на количество доступной в клетке энергии, и если она в дефиците — запускается апоптоз или аутофагия — самоубийство и самопереваривание клеток. Митохондрии также могут регулировать врожденный иммунитет сразу на нескольких уровнях: как молекулярные
damage-associated molecular patterns, DAMPs
, сигнализирующие о повреждении клетки, и как деятельные участники иммунного ответа за счет выработки активных форм кислорода.
Большой перечень функций митохондрий означает, что если что-то в их работе идет не так, это влечет за собой ворох проблем. Из-за врожденных мутаций в митохондриальной ДНК развиваются наследственные болезни у детей. При этих нарушениях клеткам ни на что не хватает энергии: они повреждаются и гибнут, а организм перестает нормально работать и развиваться. Приобретенные мутации или ошибки в работе митохондрий у взрослых приводят к развитию острых заболеваний, вроде инфаркта и инсульта, и хронических: диабета, депрессии, болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.
Мутации в митохондриях накапливаются и просто в процессе старения — их последствия особенно заметны в энергетически требовательных органах: мозге, скелетных мышцах, сетчатке, яичниках, печени и сердце. Эти мутации влекут за собой снижение качества и эффективности синтеза энергии, а также избыточное образование активных форм кислорода. При этом с возрастом дефектные митохондрии не отбраковываются, как это происходит в
В нормально работающем организме сама клетка разрушает дефектные митохондрии, запуская процесс митофагии.
, а продолжают пакостить клеткам, тканям и органам. Эта митохондриальная проблема в итоге замыкается в порочный круг: дефектные митохондрии выделяют все больше активных форм кислорода, их перепроизводство приводит к повреждениям митохондриальной ДНК и белков, а это, в свою очередь, делает митохондрии все более дряхлыми. Все эти нарушения, по мнению некоторых исследователей, снижают эффективность работы клеток, тканей и органов, и в итоге приводят к старению.
Это означает, что пересадка «свежих» митохондрий, юных или специально выращенных в биореакторе, потенциально способна обеспечить человеку здоровое долголетие без букета хрестоматийных возрастных заболеваний, от сердечно-сосудистых до нейродегенеративных. Но оптимистичная теория неминуемо обрастает тяжеловесными практическими вопросами — о безопасности, эффективности и методологии этого подхода.
Серая зона
Пересадку митохондрий впервые опробовали в начале 1980-х генетики Майк Кларк и Джерри Шэй. Исследователи хотели продемонстрировать, что генетические манипуляции возможны не только на уровне ядерной ДНК, но и митохондриальной. Концепция подтвердилась: митохондрия, извлеченная из одной мышиной клетки, прижилась и функционировала в клетке-реципиенте словно пересаженная почка. Но последствия этой микропересадки тогда ученых не интересовали — важна была принципиальная возможность такой операции. Чем обернется трансплантация митохондрий человеку, узнали не в целенаправленном эксперименте, а случайно — при попытке вылечить женское бесплодие.
На рубеже 1990-х и 2000-х доктор Жак Коэн придумал ооплазматическую трансплантацию — процедуру, при которой часть цитоплазмы донорской яйцеклетки, ооплазма, переносится в цитоплазму яйцеклетки пациентки, а затем яйцеклетка оплодотворяется. Процедура почему-то улучшала качество яйцеклеток, увеличивала вероятность оплодотворения и имплантации, а также снижала риск развития некоторых патологий. К рубежу тысячелетий, когда пересадка ооплазмы помогла появиться на свет трем десяткам здоровых детей, Коэн обнаружил, что трансплантация влечет за собой появление химерных яйцеклеток и эмбрионов, в которых присутствует митохондриальная ДНК и донора, и реципиента. Поэтому возможно (хотя это и не подтверждено), что оздоровительный компонент донорской ооплазмы — именно митохондрии. Случайное открытие Коэна обернулось этическим диспутом: можно ли считать рождение ребенка с генетическим материалом от трех
Правда, вклад родителей неравномерен: в митохондриях всего 37 генов, а в ядре — порядка 20 тысяч.
генетической модификацией человека.
Несмотря на горячие обсуждения, процедура Коэна получила развитие, когда Джон Чжан вывернул метод наизнанку: вместо впрыскивания донорской ооплазмы в яйцеклетку матери он стал пересаживать материнские ядра в донорскую яйцеклетку без ядра (подробнее про методику мы писали в тексте «Папа, мама и мама»). Сейчас перенос ядер одобрен для лечения митохондриальных заболеваний в некоторых странах (Великобритании, Мексике и странах Восточной Европы), находится под строгим запретом в других (например, в США), и никак не практикуется и не регулируется законом в России. Пересадка митохондрий уже родившимся детям или даже взрослым, как в случае 90-летнего Джона Крамера, находится и вовсе в серой зоне регулирования: она не настрого запрещена, хотя и не исследована достоверно.
В единичных экспериментах проверяют жизнеспособность метода наращивания митохондрий, при котором их выделяют из лейкоцитов матери и подселяют в кроветворные стволовые клетки ребенка. Такая трансплантация, кажется, способна уменьшить симптомы и замедлить развитие митохондриальных синдромов Пирсона и Кернса — Сейра. В других экспериментальных методиках — митохондриальной аутотрансплантации — пациент становится одновременно и донором, и реципиентом митохондрий. Например, можно взять митохондрии из здоровой мышечной ткани, выделить их и вколоть в область инфаркта или ввести в кровоток при инсульте, чтобы уменьшить область повреждения.
Потенциальной пользы от митохондриальной трансплантации для борьбы со старением человека ученые пока не подтверждали, хотя уже были некоторые обнадеживающие результаты в экспериментах на клеточных культурах и в моделях старения на животных. Так, если подкинуть митохондрии пожилым лимфоцитам, те будут лучше справляться с воспалением при сепсисе или туберкулезе. Если вколоть молодые и энергичные митохондрии пожилым мышам, они будут лучше решать умственные задачи и бодрее плавать в бассейне. А если трансплантировать их в головной мозг пожилых мышей — те становятся не такими тревожными и депрессивными.
Экспериментальные примеры, иллюстрирующие пользу трансплантации митохондрий для омоложения, существуют. Просто Джон Крамер и научное сообщество чуть-чуть расходятся в оценке их убедительности: Джон посчитал количество уже проведенных испытаний «достаточным», а исследователи осторожно описывают это число как «ограниченное, но с большим потенциалом». Почему ученым недостает смелости доктора Крамера?
Непрозрачный эликсир
Главная беда митохондриальной трансплантации — непонимание механизма действия этой методики омоложения. Хотя эффект от терапии есть, совершенно неясно, что лежит в его основе. Если пациенту ввели в кровоток митохондрии, где они окажутся через пару часов? Останутся в кровотоке или проникнут в клетки? Судя по экспериментам, митохондрии могут и то, и другое: по крайней мере в плазме крови человека неоднократно встречали вольно плавающие живые митохондрии.
А если проникнут в клетки, то в какие? Во все равномерно или в какие-то больше других? В естественных условиях митохондрии могут при необходимости транспортироваться от клетки к клетке с помощью цитоплазматических мостиков и вакуолей: например, если ткань повреждена, то соседние клетки снабдят ее энергетическими запчастями. Так, вспомогательные клетки нервной ткани, астроциты, снабжают митохондриями поврежденные нейроны при инсульте. Может быть, распределение донорных митохондрий происходит по логике «где нужнее»? Вероятно, каким-то образом можно направить митохондрии к целевой ткани или органу. Стартап Mitrix Bio сообщает, что митохондрии будут выращены в биореакторах, а затем заключены в специальные капсулы с рецепторами, нацеливающими их на необходимый орган. Но в исследовании этого способа инкапсуляции лишь 27 процентов митохондрий осели в цели — в печени. Куда делись остальные — неясно.
Предположим, что митохондрии достигли нужного органа и проникли в нужные клетки. В каком виде они будут там существовать? После поглощения клеткой митохондрия, должно быть, заключена в мембранный пузырек, из которого три пути: либо сбежать и работать в клетке как обычная органелла, либо остаться в пузырьке и работать замурованной, либо быть разрушенной. И вне зависимости от того, в каком виде подсадная митохондрия работает, замурованном или вольном, остается вопрос: как долго она способна выживать в клетке-реципиенте? Всю жизнь или некоторое ограниченное время? Понимание того, как и где живут и работают трансплантированные митохондрии, напрямую влияет на протокол их использования: как часто надо подселять новые органеллы и — главное — от кого.
С точки зрения подбора донора трансплантация митохондрий мало отличается от привычной хирургической трансплантации органов: неосторожный выбор может обернуться воспалительной реакцией и отторжением трансплантата. Конфликт донор-реципиент также может возникнуть из-за несоответствия ядерной и митохондриальной ДНК. По данным большинства исследований, проблем не должно возникать, если пересаживать аутологичные митохондрии — то есть из собственных же клеток реципиента. Судя по некоторым данным, допустима и трансплантация аллогенных митохондрий — от представителя того же вида: от мыши — мыши, от человека — человеку. В еще одной работе ученые показали, что митохондрии можно пересаживать даже между разными видами, от мыши к человеку. Возможность ксенотрансплантация митохондрий расширила бы потенциальные источники донорских митохондрий и, следовательно, увеличила бы доступность процедуры.
В анонсе испытаний митохондриальной терапии на Джоне Крамере представители Mitrix Bio сообщили, что донорские митохондрии получат в биореакторе, но совершенно не уточнили при этом, какой тип трансплантации это будет: ауто-, алло- или ксено-. Ксенотрансплантация имеет более высокие риски отторжения органелл. Аллотрансплантация поднимает этические вопросы: кто будет донором митохондрий? Ближайший родственник? Аутотрансплантация наталкивается на методологические сложности: найти юные донорные митохондрии в 90-летнем теле затруднительно. Можно было бы забрать митохондрии у доктора Крамера полвека назад, но неясно, как хранить их десятилетиями так, чтобы они сохранили функциональность. У каждого донорного подхода пока что есть свои неразрешимые сложности. Удалось ли Mitrix Bio их преодолеть и разработать протокол создания универсальных донорских митохондрий — покажет время и обещанные прозрачные отчеты о ходе испытаний.
Старт проекта был запланирован на 1 августа. К Джону на свой страх и риск могут присоединиться еще пять добровольцев: люди старше 55 лет или пациенты с хроническими заболеваниями. Возможно, мы наблюдаем важный сдвиг: область технологий долголетия вступает в эпоху, когда заинтересованные волонтеры начнут сами испытывать экспериментальные методики на себе. Но пока что Джон Крамер — единственный и самый взрослый из добровольцев, и если авантюра Mitrix Bio обернется успехом, Крамер станет самым пожилым молодым пациентом стартапа.
Пока в силу методологических и теоретических ограничений трансплантация митохондрий выглядит как экзотический, дорогостоящий и малодоступный эликсир. Впрочем, неясно, станет ли он эликсиром молодости.
